卡瑞利珠单抗、阿帕替尼联合卡培他滨二线治疗晚期三阴性乳腺癌的临床研

HainanMed

J,

Mar.

2024,Vol.

35,

No.

6

海南医学

2024

年

3

月第

35

卷第

6

期

doi:10.3969/.1003

-

6350.2024.06.004

··

论著

卡瑞利珠单抗、阿帕替尼联合卡培他滨二线治疗晚期三阴性

乳腺癌的临床研究

郭丽芳

1

，李敏

1

，李银英

1

，赵蓉爽

2

，杨红梅

3

河南郑州

450000

；

1.

郑州大学第二附属医院药学部，

2.

郑州大学第二附属医院肿瘤科，河南郑州

450000

；

3.郑州大学第三附属医院乳腺科，河南郑州450000

【摘要】目的

方法

探究卡瑞利珠单抗、阿帕替尼联合卡培他滨二线治疗晚期三阴性乳腺癌的临床效果。

前瞻性选取

2020

年

1

月至

2022

年

1

月郑州大学第二附属医院收治的

122

例晚期三阴性乳腺癌患者纳入研

究，按随机数表法分为观察组和对照组各

61

例，对照组患者采用阿帕替尼

+

卡培他滨二线治疗，观察组患者在对照

组治疗的基础上联合卡瑞利珠单抗治疗。一个疗程

21d

，治疗

2

个疗程。治疗

2

个疗程后，比较两组患者的临床疗

效，以及治疗前后的肿瘤标志物水平

[

糖类抗原

15

-

3(CA15

-

3)

、癌胚抗原

(CEA)]

和免疫功能，同时比较两组患者治

疗期间的药物不良反应。随访

1

年，比较两组患者的生存情况。结果观察组患者的客观缓解率和疾病控制率分

别为

59.02%

、明显高于对照组的

39.34%

、差异均有统计学意义

(P<0.05)

；治疗前，两组患者的血清

81.97%

，

65.57%

，

CA15

-

3

、

CEA

水平比较差异均无统计学意义

(P>0.05)

，

CEA

水平均降低，治疗后，两组患者的血清

CA15

-

3

、且观察

CD8

+

水平均升高，组明显低于对照组，差异均有统计学意义

(P<0.05)

；治疗后，两组患者的

CD3

+

、且观察组明显高于

对照组，治疗后，两组患者的

CD4

+

均降低，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义

(P<0.05)

；两组患者治疗

期间的不良反应发生率比较差异均无统计学意义

(P>0.05)

。随访

1

年，观察组失访

1

例，对照组失访

2

例，观察组患

者的中位无进展生存时间为

11.55

个月，明显长于对照组的

6.98

个月，差异有统计学意义

(P<0.05)

。结论

进免疫功能的恢复、延长患者的生存期且安全性良好。

【关键词】晚期三阴性乳腺癌；癌胚抗原；卡瑞利珠单抗；卡培他滨；免疫功能；生存期；疗效

【中图分类号】

R737.9

【文献标识码】

A

卡瑞利

珠单抗、阿帕替尼联合卡培他滨二线治疗晚期三阴性乳腺癌，可有效调节患者的肿瘤标志物，提高客观缓解率，促

06

—

0777

—

05

【文章编号】

1003

—

6350

（

2024

）

Clinicalstudyofcarrilizumab,Apatinibcombinedwithcapecitabineinsecond-linetreatmentofadvanced

-fang

1

,LIMin

1

,LIYin-ying

1

,ZHAORong-shuang

2

,YANGHong-mei

3

.1.

DepartmentofPharmacy,theSecondAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450000,Henan,CHINA;2.

DepartmentofOncology,theSecondAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450000,Henan,CHINA;3.

BreastDepartment,theThirdAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450000,Henan,CHINA

【

Abstract

】

ObjectiveToexploretheclinicaleffectofcarrilizumab,Apatinibcombinedwithcapecitabinein

Atotalof122patientswithadvancs

ple-negativebreastcancerwhowereadmittedtotheSecondAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversityfromJanuary

2020toJanuary2022wereprospectivelyselectedanddividedintoanobservationgroupandacontrolgroupaccording

torandomnumbertablemethod,tsinthecontrolgroupreceivedsecond-linetreat-

mentwithApatinib+capecitabine,andtheobservationgroupreceivedcarrilizumabonthebasisofthetreatmentinthe

controlgroup,with21daysasacourseoftreatment,reatment,theclinicalcurativeeffectwerecom-

paredbetweenthetwogroups,aswellastumormarkers[carbohydrateantigen15

-

3(CA15

-

3),carcinoembryonicanti-

gen(CEA)],immunefunction,ientswerefol-

sTheobjectiveremissionrateanddiseasecontrolrateof

theobservationgroupwere59.02%and81.97%,respectively,whichweresignificantlyhigherthan39.34%and65.57%

ofcontrolgroup(P<0.05).Beforetreatment,therewasnostatisticallysignificantdifferencesinserumCA15

-

3andCEA

levelsbetweenthetwogroups(P>0.05);aftertreatment,serumCA15

-

3andCEAlevelsinthetwogroupsweresignifi-

cantlydecreased,andthelevelsintheobservationgroupweresignificantlylowerthanthoseinthecontrolgroup;thedif-

ferenceswerestatisticallysignificant(P<0.05).ThelevelsofCD3

+

andCD8

+

inbothgroupsweresignificantlyin-

基金项目：河南省医学科技攻关计划联合共建项目(编号：LHGJ20210230)。

第一作者：郭丽芳(1985—)，女，硕士，主管药师，主要研究方向：药物分析。

通讯作者：杨红梅(1981—)，女，硕士，副主任医师，主要研究方向：乳腺疾病，E-mail：****************。

·

777

·

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35,

No.

6

creased,andthelevelsintheobservationgroupweresignificantlyhigherthanthoseinthecontrolgroup,withstatistical-

lysignificantdifferences(P<0.05).Aftertreatment,CD4

+

inbothgroupswassignificantlydecreased(P<0.05),andthe

levelintheobservationgroupwassignificantlylower,withstatisticallysignificantdifferences(P<0.05).Therewasnosig-

nificantdifferenceintheincidenceofadversereactionsbetweenthetwogroups(P>0.05).Duringthefollow-upperiodof

1year,therewas1patientlosttofollow-upintheobservationgroupand2patientslosttofollow-upinthecontrolgroup.

Themedianprogression-freesurvivalwas11.55monthsintheobservationgroup,significantlylongerthan6.98monthsin

thecontrolgroup(P<0.05).ConclusionCarrilizumab,Apatinibcombinedwithcapecitabineinsecond-linetreatment

ofadvancedtriple-negativebreastcancercaneffectivelyregulatetumormarkers,improveobjectiveresponserate,pro-

motetherecoveryofimmunefunction,andprolongthesurvivalofpatients,withgoodsafety.

【

Keywords

】

Advancedtriple-negativebreastcancer;Carcinoembryonicantigen;Carrilizumab;Capecitabine;

Immunefunction;Survivalperiod;Curativeeffect

三阴性乳腺癌具有较高的恶性程度，治疗方面面

临较大挑战

[1

-

3]

。化疗作为三阴性乳腺癌的治疗手段，

已引起广泛关注。顺铂化疗在肿瘤治疗中表现出良

好效果

[4

-

5]

。卡培他滨作为一种化疗药物，在晚期三阴

性乳腺癌的治疗中可抑制肿瘤细胞生长与扩散，但部

分患者可能出现多种不良反应

[6]

。阿帕替尼为一种雄

激素受体抑制剂，主要用于治疗雄激素依赖性癌症如

前列腺癌

[7]

。当前，阿帕替尼与卡培他滨在晚期三阴

性乳腺癌治疗中疗效显著，联合应用可提高治疗效

果，但仍有一定比例患者预后不佳

[8]

。有研究表明，卡

瑞利珠单抗是一种针对

HER2

的单克隆抗体药物，也

被称为HER2抗体，在临床中的应用效果较为明显

[9]

。

但国内有关卡瑞利珠单抗、阿帕替尼联合卡培他滨二

线治疗的临床疗效尚不清楚。基于此，本研究将探讨

表

1

Table1

上述三种药物联合治疗三阴性乳腺癌的临床疗效，现

将结果报道如下：

1

资料与方法

1.1

一般资料前瞻性选取

2020

年

1

月至

2022

年1月郑州大学第二附属医院收治的122例晚期三阴

性乳腺癌患者作为研究对象。纳入标准：

(1)

均为三阴

(2)

均为浸润性癌；

(3)

既往均未接受本方性乳腺癌

[10]

；

(4)

预计生存期

>6

个月；

(5)

Ⅲ期

/

Ⅳ期；

(6)

均签案治疗；

署知情同意书。排除标准：

(1)

精神异常者；

(2)

有难以

控制的真菌、病毒及细菌感染；

(3)

意识不清醒的患者；

(4)

资料不齐全的患者。采用随机数表法将患者分为观

察组和对照组，每组61例。两组患者的一般资料比较差

异均无统计学意义

(P>0.05)

，具有可比性，见表

1

。本研

究经我院医学伦理会审批通过

(

批号：

2019

-

003

-

01)

。

Comparisonofgeneraldatabetweenthetwogroups[

-

x±s,n(%)]

两组患者的一般资料比较

[

-

例

(%)]

x

±s

，

组别

观察组

对照组

t/χ

值

2

例数

61

61

年龄

(

岁

)

肺转移

56.95±6.85

55.96±6.74

0.805

0.423

15(24.59)

14(22.95)

转移部位

肝转移

20(32.79)

22(36.07)

0.678

0.632

TNM

分期

淋巴结转移

16(26.23)

15(24.59)

Ⅲ期

30(49.18)

29(47.54)

0.033

0.856

Ⅳ期

31(50.82)

32(52.46)

P

值

1.2

治疗方法

1.2.1

对照组该组患者采用阿帕替尼联合卡

培他滨二线治疗。具体方法：甲磺酸阿帕替尼

(

批准文

号：国药准字

H20140103

；生产企业：江苏恒瑞医药股

1

次

/d

，份有限公司

)

每天

250mg

，一个疗程

28d

；同时

口服卡培他滨卡培他滨

(

批准文号：国药准字

生产企业：上海罗氏制药有限公司

)

，剂量

H20073024

，

持续治疗

14d

后停止使用，

1000mg/m

2

，

2

次

/d

，

7d

一

个疗程，治疗

2

个疗程。

1.2.2

观察组该组患者在对照组治疗的基础上

给予卡瑞利珠单抗治疗。具体方法：卡瑞利珠单抗

(

批

准文号：国药准字

S20190027

，生产厂家：苏州盛迪亚

1

次

/3

周，生物医药有限公司

)

静脉滴注

200mg/m

2

，一

个疗程为

21d

，治疗

2

个疗程。

·

778

·

1.3

观察指标与评价

(

检测

)

方法

(1)

疗效：治疗

2

个疗程后，参考实体瘤评价标准

[11]

评估两组患者的抗

肿瘤效果，包括进展

(PD)

、稳定

(SD)

、部分缓解

(PR)

和

完全缓解

(CR)

。疾病控制率

=(SD+PR+CR)

例数

/

总例

数

×100%

，客观缓解率

=(PR+CR)

例数

/

总例数

×100%

。

(2)

肿瘤标志物：于治疗前、治疗

2

个疗程后采集两组患

者清晨空腹静脉血

5mL

，在

3000r/min

条件下进行离

心，持续

15min

，取上清液，-

40

℃低温保存等待检测，

通过电化学发光免疫法及购自默沙克生物科技有限

2)

、公司的试剂盒对癌胚抗原

(CEA

；货号：

血清糖类抗原

15

-

3(CA15

-

3

；货号：

2)

水

平进行测定。

(3)

免疫功能：治疗前、治疗

2

个疗程后

CD4

+

以通过

FACSCanto

Ⅱ型流式细胞仪测定

CD3

+

、

及

CD8

+

T

。

(4)

不良反应：比较两组患者治疗期间的

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期

2

结果

2.1

两组患者的临床疗效比较观察组患者的

81.97%

，客观缓解率和疾病控制率分别为

59.02%

、明

显高于对照组的39.34%、差异均有统计学意65.57%，

义

(P<0.05)

，见表

2

。

2.2

两组患者治疗前后的血清

CA15

-

3

、

CEA

水

统计学分析。计数资料比较采用检验；计量资料以均

-

CEA

水平数

±

标准差

(x

±s)

表示，组间比较采用独立样本

t

检验，

平比较治疗前，两组患者的血清

CA15

-

3

、

组内比较采用配对样本

t

检验。

Kaplan-Meier

分析与比较差异均无统计学意义

(P>0.05)

；治疗后，两组患者

对数秩检验用于生存分析，行

Log-rank

检验。以

P<

的血清

CA15

-

3

、且观察组明显低于

CEA

水平均降低，

0.05

为差异具有统计学意义。

对照组，差异均有统计学意义

(P<0.05)

，见表

3

。

白细胞减少、中性粒细胞减少、高血压、贫血等不良

反应发生情况。

(5)

无进展生存时间：随访两组患者

至

2023

年

1

月

1

日，以疾病进展或全因死亡为随访

终点。

1.4

统计学方法应用

SPSS26.0

软件进行数据

表

2

两组患者的临床疗效比较

[

例

(%)]

Table2Comparisonofclinicalefficacybetweenthetwogroups[n(%)]

PR

26(42.62)

22(36.07)

SD

14(22.95)

16(26.23)

PD

11(18.03)

21(34.43)

组别

观察组

对照组

χ

2

值

P

值

例数

61

61

CR

10(16.39)

2(3.28)

客观缓解率

36(59.02)

24(39.34)

4.723

0.030

疾病控制率

50(81.97)

40(65.57)

4.236

0.040

表

3

Table3

CEA

水平比较

(

-

x

±s)

两组患者治疗前后的血清

CA15-3

、

ComparisonofserumCA15-3andCEAlevelsbeforeand

aftertreatmentbetweenthetwogroups(

-

x±s)

组别

观察组

对照组

t

值

P

值

例数

治疗前

61

61

CEA(μg/L)

CA15

-

3(U/mL)

治疗后

22.95±3.96

a

26.98±4.56

a

5.212

0.001

治疗前

59.85±8.98

58.96±8.69

0.556

0.579

治疗后

27.96±4.96

a

30.57±4.99

a

2.897

0.004

50.36±8.18

50.69±8.25

0.222

0.825

a

P<0.05

。

注：与本组治疗前比较，

Note:Comparedwiththatinthisgroupbeforetreatment,

a

P<0.05.

2.3

两组患者治疗前后的免疫功能比较治疗

前，两组患者的

CD3

+

、

CD4

+

、

CD8

+

水平比较差异均无

CD8

+

统计学意义

(P>0.05)

；治疗后，两组患者的

CD3

+

、

水平较治疗前均明显升高，且观察组明显高于对照

组，两组患者治疗后的CD4

+

水平较治疗前均明显降

低，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义

(P<0.05)

，见表

4

。

2.4

两组患者的不良反应比较两组患者治疗

期间的不良反应发生率比较差异均无统计学意义

(P>

见表

5

。

0.05)

，

Table4Comparisonofimmunefunctionbeforeandaftertreatmentbetweenthetwogroups(

-

x±s,%)

表

4

两组患者治疗前后的免疫功能比较

(

-

x

±s

，

%)

CD4

+

组别

观察组

对照组

t

值

P

值

例数

治疗前

61

61

49.13±5.14

49.48±5.68

0.357

0.722

CD3

+

CD8

+

治疗后

66.73±5.69

a

52.96±6.15

a

12.836

0.001

治疗前

36.57±4.15

36.69±4.26

0.158

0.875

治疗后

27.31±3.01

a

30.85±3.25

a

6.242

0.001

治疗前

26.85±3.15

26.95±3.27

0.172

0.864

治疗后

34.96±3.54

a

30.24±3.21

a

7.714

0.003

a

P<0.05

。

注：与本组治疗前比较，

Note:Comparedwiththatinthisgroupbeforetreatment,

a

P<0.05.

表

5

两组患者的不良反应比较

[

例

(%)]

Table5Comparisonofadversereactionsbetweenthetwogroups[n(%)]

组别

观察组

对照组

χ

2

值

P

值

例数

白细胞减少

61

61

50(81.97)

51(83.61)

0.058

0.810

Ⅰ

~

Ⅱ级

中性粒细胞减少

50(81.97)

55(90.16)

1.709

0.191

Ⅲ

~

Ⅳ级

高血压

32(52.46)

30(49.18)

0.131

0.717

贫血

55(90.16)

56(91.80)

0.100

0.752

白细胞减少

5(8.20)

7(11.48)

0.370

0.543

中性粒细胞减少

6(9.84)

5(8.20)

0.100

0.752

高血压

12(19.67)

11(18.03)

0.054

0.817

贫血

5(8.20))

6(9.84)

0.100

0.752

2.5

两组患者的无进展生存时间比较随访至

2023年1月1日，随访时间为2~12个月，观察组失访

对照组失访

2

例。观察组和对照组患者中位无进

1

例，

展生存时间分别为

11.55

个月和

6.98

个月，两组中位

无进展生存曲线比较差异有统计学意义

(log-rankχ

2

=

见图

1

。

6.254

，

P=0.026)

，

·

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·

海南医学

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年

3

月第

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6

期

图

1

两组患者的无进展生存时间

Figure1Progression-freesurvivaltimeofthetwogroupsofpatients

3

讨论

三阴性乳腺癌占所有乳腺癌病例的

10%~20%

，且

在年轻女性中更为常见，与其他乳腺癌亚型相比，三

阴性乳腺癌具有较高的复发率和较差的预后

[12]

。晚期

三阴性乳腺癌表示该癌症已经转移到乳腺以外的部

位，如淋巴结、骨骼、肺部等，被称为转移性乳腺癌。

常规化疗的选择困难，需求难以满足患者的病情

[13]

。

因此，需要找到有效的治疗方法。

本研究发现，观察组患者的客观缓解率、疾病控

制率较高，且治疗后

CA15

-

3

、

CEA

水平明显低于对照

组，提示联合用药治疗晚期三阴性乳腺癌可有效调节

患者的肿瘤标志物，提高客观缓解率、疾病控制率。

阿帕替尼与卡培他滨的联合应用可提高患者体内药

物浓度，从而增强药物的疗效

[14

-

15]

。

HER2

过度表达或

异常激活与乳腺癌的发生密切相关，卡瑞利珠单抗与

其结合可抑制肿瘤细胞的生长和扩散，提升抗肿瘤

效果

[16

-

17]

。卡瑞利珠单抗不仅能促进对

HER2

过度

表达的肿瘤细胞的攻击，还能诱导相关细胞的免疫

效应

[18]

。研究显示，卡瑞利珠单抗对

85

例晚期原发性

肝癌患者的临床疗效具有积极影响

[19]

。

CEA

是一种

特异性肿瘤标志物，其在胚胎及多数肿瘤组织中表达

较高。在癌细胞持续扩增过程中，癌细胞膜表面糖蛋

白成分的释放会显著提高

CEA

水平，因此在癌变筛查

中具有一定的辅助价值

[20]

。

CA15

-

3

是一种由某些癌

细胞产生并释放入血液循环中的糖蛋白

[21]

。联合应用

药物对

CA15

-

3

和

CEA

水平产生影响，其具体机制如

下：作为蛋白酶体抑制剂的卡瑞利珠单抗能够干扰癌

细胞内的蛋白质降解和代谢过程，促使癌细胞凋亡，

从而降低

CA15

-

3

和

CEA

水平

[22]

。而阿帕替尼可抑制

雄激素受体的活性，减少

CEA

的生成

[23]

。

本研究还发现，联合用药治疗晚期三阴性乳腺癌

可延长患者的生存期且安全性良好。既往临床研究

结果显示，阿帕替尼还可抑制转录因子的活性，从而

改善生存期

[24]

。卡瑞利珠单抗作为蛋白酶体抑制剂，

能够干扰癌细胞内的蛋白质降解和代谢过程。这可

能通过多种途径抑制癌细胞的增殖、侵袭和转移，从

780

·

Hainan

Med

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35,

No.

6

而改善生存期

[25]

。此外，治疗后，两组

CD3

+

、

CD8

+

水平

均升高，且观察组更高，但治疗后，两组

CD4

+

均降低，

且观察组更低，提示联合用药治疗晚期三阴性乳腺癌

可改善患者的免疫功能。相关研究也表明了卡瑞利

珠单抗在改善人体免疫功能中发挥了重要的作用

[26]

。

卡瑞利珠单抗可能通过抑制炎症反应来改善免疫功

能，炎症反应在某些情况下可能导致免疫功能的抑制

和免疫细胞的损伤，卡瑞利珠单抗可能减少炎症因子

的释放，从而降低炎症反应对免疫系统的不良影响。

此外，两组患者治疗期间的不良反应发生率无明显差

异，提示卡瑞利珠单抗、阿帕替尼联合卡培他滨二线

治疗晚期三阴性乳腺癌安全可靠。

综上所述，卡瑞利珠单抗、阿帕替尼联合卡培他

滨二线治疗晚期三阴性乳腺癌可有效调节患者的肿

瘤标志物，提高客观缓解率，延长患者的生存期且安

全性良好。

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